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Homer Jay Simpson ist das Familienoberhaupt der Simpsons, Ehemann von Marge und Vater von Bart, Lisa und Maggie. Sein Alter schwankt je nach Episode zwischen 36 und 42 Jahren. Er arbeitet im Springfielder Kernkraftwerk als Sicherheitsinspektor im Sektor 7G, obwohl er nahezu keinerlei Qualifikation für diesen Beruf besitzt. In den ersten Folgen hatte er keine besondere Stellung. Sein Chef ist Charles Montgomery Burns.

Homer ist ein fauler Couch-Potato, infantil und vergnügungssüchtig, besitzt eine geringe Aufmerksamkeitsspanne, ein niedriges Reflexionsniveau und neigt außerdem zu drastischen Gefühlsausbrüchen. Er hat eine Essstörung und nach Feierabend betrinkt er sich häufig in Moes Taverne mit seinem Lieblingsgetränk, Duff-Bier. Homer ist die Überzeichnung des klassischen Antihelden, der trotz auffallender charakterlicher Mängel durchaus Sympathieträger ist. Er verfolgt keine bösen Absichten und wird in den meisten Folgen als zwar teilweise desinteressierter, aber dennoch aufrichtiger Familienmensch gezeigt. In den älteren Staffeln war Homer mehr um seine Familie bemüht. Homer bekam am Anfang immer Wutausbrüche, wenn Lisa und Bart ihn "Homer" anstatt "Daddy" nannten.

Matt Groening, der Erfinder der Simpsons, benannte Homer nach seinem Vater.

Lisa Marie Simpson, acht Jahre alt, ist das zweite der Simpson-Kinder und mit einem IQ von 159 hochbegabt. Sie besucht die zweite Klasse der Grundschule von Springfield unter der Leitung von Miss Hoover. Dort gehört sie zu den Vorzeigeschülern der Schule und wird von Ihren Mitschülern deswegen oft als Streberin gehänselt. Sie hat auch keine echten Freunde oder Freundinnen, weswegen sie oft sehr traurig und verzweifelt ist. Dann versucht sie krampfhaft sich auf die Ebene der anderen zu stellen, was ihr nie lang gelingt. Sie spielt Baritonsaxophon, ist Vegetarierin, Buddhistin und Umweltschutzaktivistin. Lisa fühlt sich von der Welt und im Speziellen von ihrer Familie missverstanden. Homer hat ein besonderes Verhältnis zu Lisa, er ist über die Maßen stolz auf seine kleine Tochter, was sich darin äußert, dass er sogar bereit ist, mit ihr in ein Museum einzubrechen. Wenn Lisa etwas von ihm will, lautet die Gegenfrage immer: „Ja, was ist denn, mein Schatz?“. Auch ansonsten versucht Homer, Lisa zu helfen, wo er nur kann.

Lisa war auch der Name von Matt Groenings Schwester.

Margaret „Maggie“ Simpson ist mit einem Jahr das jüngste Mitglied der Familie. Sie trägt mit wenigen Ausnahmen einen blauen Schlafsack-Strampelanzug, welcher dafür verantwortlich ist, dass sie häufig bei dem Versuch zu gehen mit einem dumpfen Geräusch auf den Bauch fällt, und nuckelt fast immer an ihrem Schnuller. Maggie besitzt für ihr Alter außergewöhnliche Fähigkeiten. Dies drückt sich unter anderem dadurch aus, dass sie minimale, unbewusst gegebene Handzeichen Lisas versteht oder auf einem pentatonischen Metallophon Teile der Nussknacker-Suite spielen kann. Außerdem ist sie, genauso wie Lisa, in der Lage Saxophon zu spielen, wie man am Ende der Episode Klug & Klüger sehen kann. Innerhalb der Familie findet sie jedoch nur selten Beachtung, und kommt auch in den meisten Episoden nicht über den Part einer Nebenrolle hinaus. In der Episode Am Anfang war das Wort spricht sie ihr erstes Wort: „Daddy“. Oscar-Preisträgerin Elizabeth Taylor lieh der kleinen Maggie dafür ihre Stimme. Als sie das sagte, war sie jedoch alleine im Zimmer. Somit denken die anderen Familienmitglieder in der Folge Es war einmal in Homerika, Maggie spreche zum ersten Mal, als sie mehrmals hintereinander das Wort „Ja“ mit norwegischem Akzentsagt. Im Abspann des Kinofilms spricht Maggie ein weiteres Mal ihr erstes Wort, das in der deutschen Version „Fortsetzung?“ lautet. In wenigen Episoden hatte mindestens eine der Figuren die Möglichkeit, in die Zukunft zu blicken. In diesen ist Maggie durchaus in der Lage zu sprechen, wird aber immer unterbrochen. Auch Maggies Name stammt aus Matt Groenings Familie – eine seiner Schwestern heißt ebenfalls Margaret, wird aber Maggie gerufen.